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Molecular Psychiatry丨压后皮质在ASD患者社会记忆丧失中的重要作用

Shank1、Shank2和Shank3是位于兴奋性突触的突触后密度(PSD)处的支架蛋白,它们直接或间接地与支架蛋白和信号蛋白相互作用,以调节突触的发育、结构和功能。与SHANK1相比,当SHANK3和SHANK2基因存在突变时,观察到更高频率的认知障碍。尽管目前在确定导致ASD样行为改变的大脑区域方面取得了重大进展,但引起ASD特定表型的解剖学机制仍不清楚。


2022年9月13日,德国乌尔姆大学解剖学和细胞生物学研究所Tobias M. Boeckers课题组在Molecular Psychiatry发表了题为Shank2/3 double knockout-based screening of cortical subregions links the retrosplenial area to the loss of social memory in autism spectrum disorders的研究论文,揭示了压后皮质在ASD患者社会记忆丧失中的重要作用



首先,课题组Shank2Δ7/Shank3Δ11/KO模型小鼠杂交,建立了Shank2-Shank3双敲除小鼠系(dKO)。三箱社交结果显示:在社交**阶段,dKO小鼠在陌生鼠和空笼附近的探索时间没有差异,在社交**阶段,其在陌生鼠和熟悉鼠附近的探索时间也没也有差异,即表现出社交障碍和社交新颖性缺陷超声发声测试(Ultrasonic vocalizations -USVs结果显示:dKO小鼠发声次数显著减少,即表现出交流障碍;此外,dKO小鼠大理石掩埋个数增加;筑巢能力下降;其自我修饰及活动过程中的站立和跳跃时间显著增加,即表现出焦虑样表型



为了确定特定脑区对ASD样行为的影响课题组培育了条件Shank2-Shank3双敲除小鼠系(dKOfx/fx)。首先,课题组选取与自闭症小鼠模刻板行为和社交缺陷相关伏隔核(ACB)作为目标脑区,并通过**染色验证了Shank2-Shank3敲除效果。行为学测试结果显示:ACB-dKO小鼠的自我修饰的时间增加,即伏隔核中Shank2/3蛋白的缺失会导致重复样板行为




*后,课题组以ACB为参考,研究了其他特定脑区在Shank2-Shank3双敲除后对小鼠行为学的影响。结果显示:压后皮层(RSP)中Shank2/3的缺失导致小鼠社交新颖性降低。**染色结果显示:RSP- dKO小鼠兴奋性突触的急剧减少,且注射GFP的小鼠c-Fos阳性神经元的数量明显高于cre小鼠,神经元的补充发生了改变化学遗传激活shank2/3缺陷小鼠RSP中的神经元则可以有效缓解上述行为学缺陷并增加了c-Fos阳性神经元的数量。这些结果表明:上调RSP神经元的活动挽救Shank2和Shank3的缺失导致突触损伤和社会行为的改变


总的来说,本文主要通过**染色和化学遗传等方法结合行为学测试,揭示了Shank2-Shank3双敲除小鼠所表现出的社交和焦虑障碍、焦虑样表型等ASD样行为,并通过对多个脑区进行Shank2-Shank3双敲除发现特异性上调RSP神经元的活动挽救Shank2/3的缺失导致的社交新颖性障碍和突触损伤。该研究证明了RSP脑区在调控ASD样社交记忆障碍中的重要作用,为临床ASD患者的社会行为缺陷提供了**靶点


文章来源  https://doi.org/10.1038/S41380-022-01756-8


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