甲基本丙胺（METH）滥用与认知缺陷和脑前额叶功能退化（hypofrontality）的出现有关，hypofrontality是许多神经精神障碍的病理生理标记，由局部兴奋性和抑制性突触传递平衡的改变引起。然而，关于METH诱导的认知缺陷和相关的额叶下细胞和突触机制的信息依然匮乏。

在此背景下，2022年7月4日，南卡罗来纳医科大学Antonieta Lavin课题组在neuropsychopharmacology上发表了题为Repeated methamphetamine administration produces cognitive deficits through augmentation of GABAergic synaptic transmission in the prefrontal cortex的研究型文章，该文章论述了重复METH给药诱导大鼠认知记忆障碍的神经机制。

首先，为了研究重复给药对大鼠工作记忆行为的影响，课题组对每日METH和盐水给药后的大鼠进行了记忆力相关的行为学测试——时序记忆测试(TOM)和延迟的样本非匹配测试(DNMST)。在TOM中，两组大鼠对物体的总探索时间没有差异，即两组鼠的移动能力和探索能力没有差异；然而，METH组大鼠对陌生物体的探索时间减少，证明其对陌生/熟悉物体的区别能力下降，即METH组大鼠的短时间记忆能力下降。而在DNMST中，METH组大鼠进入正确臂（臂内有奖赏）中的次数下降，进一步证明其记忆能力下降。这些数据表明，重复 METH给药会产生严重的工作记忆缺陷，这种缺陷与患有METH使用障碍的个体的认知症状类似。

由于上述工作记忆缺陷与PFC有关，那么这种缺陷是否因为PFC中的神经元活动被METH影响所造成的呢？课题组由此对PFC中的深层锥体神经元（PNs）进行了膜片钳记录。结果显示：METH组大鼠PNs的自发的和激发的抑制性突触后电位（sIPSCs/eIPSCs）的频率和振幅都显著增加，其PPR中PP比率显著减少，即METH组大鼠GABA活动增加；此外，METH给药后还降低了大鼠PNs的eIPSCs的变异系数（CV）；并降低了其E/I比值。这些数据表明：重复METH给药能增强PFC深层神经元的抑制性传递。

由于METH能增强多巴胺释放和多巴胺受体信号，并能增加D1R在PFC中的表达。课题组继续研究了D1R信号通路是否被METH诱导的强化性GABA能突触传递所影响：使用D1R拮抗剂——SCH 23390 (10 µM)处理METH和盐水组的大鼠脑切片。电生理记录结果显示：METH组PNs的sIPSCs/eIPSCs频率和振幅下降，而盐水组没有发生改变。这些结果表明：多巴胺D1受体是METH诱导的抑制性突触传递变化所必需的。

既然METH给药增加了对PFC-PNs的抑制性突触传递，那么METH是否也能改变PV+FSIs （参与PFC抑制性传递的主要神经元）的功能呢？课题组对PV+FSIs的电生理记录显示：METH显著增加了其动作电位的锋电位个数，即METH增加了PV+FSIs的兴奋性。

上述的所有实验结果都在暗示PV+FSIs异常是造成METH大鼠认知障碍的源头。那么只激活PV+FSIs是否真的能模拟METH大鼠的认知障碍呢？

课题使用AAV-CNO的手段特异性激活/抑制了大鼠的PV+FSIs，并对其再次进行DNMST和TOM测试，结果显示激活PV+FSIs可使盐水组大鼠TOM比值减少，而抑制PV+FSIs又可使METH组大鼠TOM比值增加。这些结果表明PV+FSIs的异常是造成大鼠的认知障碍的充要条件。

总的来说，本文的结果表明，重复METH给药可以改变PV+FSIs的兴奋性、mPFC中的GABA能突触传递以及深层mPFC-PN的E-I比值。此外， D1R信号是METH诱导的PFC-gaba能突触传递的一些变化所必需的，而PV+FSIs活性调节是METH诱导的PFC依赖性工作记忆缺陷的充要条件。

文章来源：

https://doi.org/10.1038/s41386-022-01371-9