内嗅皮层（Ent）是连接海马与皮层和皮层下区域的关键节点。光刺激内嗅皮层投射到海马的神经环路可以改善抑郁样症状，增强学习记忆功能。

内嗅皮层的浅表层（第1到3层）和深层（第5和6层）存在明显的差异，浅表层主要接受来自于皮层的输入，深层主要接受海马区域的输入。内嗅皮层的第5层可进一步分为5a和5b层，5a层靠近内嗅皮层第4层，主要分布胞体较大的椎体神经元，而胞体较小的神经元分布在5b层。

视觉皮层接收来自内嗅皮层第5a 神经元的传入。重复经颅磁刺激是**抑郁症的一种主要方式。视觉皮层已成为脑刺激疗法的新靶点，刺激该区域可以迅速缓解抑郁症，且副作用小。

2022年4月6日清华大学医学院郭增才研究团队在Molecular Psychiatry杂志上发表文章揭示了内嗅皮层-视觉皮层环路调控抑郁样行为。

顺行示踪病毒发现内嗅皮层第5a 层神经元广泛投射到超过35个皮层和皮层下区域，其中尾壳核和 NAc区域接受的投射*为密集，视觉皮层、压后皮层和前扣带皮层、基底外侧杏仁核（BLA）等区域接受的输入也较多（图1）。进一步示踪实验表明与投射到NAc、BLA等区域不同，内嗅皮层第5a 层神经元投射到内侧次级视觉皮层的神经环路（以下简称Ent →V2M环路）具有很大的独立性。

慢性应激被广泛应用于诱发抑郁样动物模型中，在这个过程中动物行为表型存在应激抵抗型和应激敏感型。研究人员通过3周慢性应激引起小鼠抑郁样行为的同时降低了内嗅皮层第5a 神经元的活性。通过化学遗传学技术抑制Ent →V2M环路后能够诱发小鼠抑郁样行为，能够模拟慢性应激引起的行为障碍。

图2:抑制Ent →V2M环路后诱发抑郁样行为

应激敏感型表现出明显的抑郁样行为，但应激抵抗型小鼠并不会表现出抑郁样行为障碍，但在抑制Ent →V2M环路后能够诱发抵抗型小鼠抑郁样行为。在光激活应激敏感型小鼠Ent →V2M环路能够明显缓解抑郁样行为，这些结果表明Ent →V2M环路在应激引起的抑郁样行为中发挥重要作用。

图3：光纤钙成像记录Ent →V2M环路神经元钙离子活性

研究人员在Ent脑区注射钙离子指示剂jGCaMP7b，在V2M区域埋置光纤，实现监测Ent →V2M环路神经元活性。与处于绝望不动期间相比，小鼠在强迫游泳实验中活动期间的神经元活性更强一些；束缚实验中小鼠挣扎期间神经元活性强，这些结果进一步表明Ent →V2M环路神经元激活具有抗抑郁效应。

已有研究表明外界光可通过视网膜-丘脑和上丘环路发挥抗抑郁作用。本文发现Ent →V2M环路的抗抑郁作用并不会依赖于外界光刺激：阻断小鼠视觉输入（蒙上眼睛）后激活Ent →V2M环路依然发挥抗抑郁作用；红光和白光刺激均不会影响束缚应激下Ent →V2M环路神经元的活性。

总的来说，本文揭示了经颅刺激视觉皮层**抑郁症的潜在神经环路机制：内嗅皮层→内侧次级视觉皮层环路。

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