哺乳动物脑发育按照一定的时间和空间次序进行，且甲状腺ji素的调节作 用具有时间和空间特异性。即甲状腺ji素对不同组织和不同细胞存在不同的作 用，而且对于同一组织或细胞在不同阶段的调节作用也不尽相同。脑发育不同 阶段母体甲状腺ji素缺乏对后代神经精神发育的影响是否存在差异仍不清楚。

围产期甲状腺ji素过量能够导致后代的神经元分化加速。妊娠期间特异的 应激状态，容易发生妊娠一过性甲状腺毒症，研究发现妊娠一过性毒症对妊娠 结局有影响。其对后代神经发育是否有影响暂无相关报道。

甲状腺ji素通过核受体途径调节靶基因转录，影响神经元发育相关因子表 达。其能够与多种核受体形成异源二聚体，招募转录激活或转录抑制因子发挥 不同的转录调节作用。研宄者针对甲状腺ji素靶基因进行了多次筛选，研宄多 集中在后代出生后。但脑发育早期母体甲状腺ji素缺乏所导致的后代脑组织基 因表达谱改变相关研究现在仍存在空白。

本研究建立脑发育不同阶段母体甲状腺ji素缺乏模型，探究脑发育不同阶 段甲状腺ji素缺乏对后代神经精神发育影响的差异。探究脑发育早期母体甲状 腺ji素过量和缺乏对后代的精神神经发育影响，并进行相关机制研究。对脑发 育早期甲状腺ji素靶基因进行筛选，为甲状腺ji素影响后代早期脑发育的机制 提供新线索。

研宄方法：

**部分：

采用0. 025%甲巯咪唑(丽1)饮水和1. 5吨/100g体重每天**甲状腺素(L-T4) 连续三天皮下注射建立妊娠第10 (GD10)-第17天（GD17)(相当于人类脑发 育**阶段）、GD17-仔鼠出生当天（PM)0)(相当于人类脑发育**阶段）、

和PND0 —出生后10天（PND10)(相当于人类脑发育第三阶段）母体甲状腺激 素缺乏孕鼠模型，正常对照组给予正常饮水，等体积生理盐水皮下注射，每组 15只。

分别在各组预期的模型建立时间和ji素补充的**天进行眶后静脉采血， ELISA法测定孕鼠血清中总甲状腺素(TT4)和促甲状腺ji素(TSH)含量，验证模型 建立情况。

仔鼠PND10进行心尖取血，ELISA法检测仔鼠血清总甲状腺素(TT4)和促甲 状腺ji素(TSH)含量。分离大脑皮层，匀浆后ELISA法检测脑组织中TT4含量。

仔鼠PND10进行翻正反射和触须引发的前肢放置实验，检测后代躯体感觉 和运动皮层功能。进行长时程增强实验，检测后代海马CA1-CA3区突触可塑性 和突触传递性。

仔鼠成年PND40开始依次进行旷场实验，高架十字迷宫，零迷宫，旋转加 速实验，水迷宫，强迫游泳实验，检测后代活动度、焦虑抑郁倾向、运动能力 和学习记忆能力。

结论：

脑发育不同阶段母体甲状腺ji素缺乏不同程度地影响后代神经精神发育。

脑发育早期母体甲状腺ji素缺乏和过量影响仔鼠成年时期海马和皮层相关 的学习记忆能力、导致仔鼠成年时期轴突发育异常。

脑发育早期母体甲状腺ji素可能通过影响GTPase家族相关因子以及相关神 经营养因子和神经导向因子表达，影响后代脑发育过程中的神经迀移和轴突发 育过程。

脑发育早期母体甲状腺ji素缺乏导致了仔鼠GD17大脑皮层基因差异表达和 形态发育延缓。